A világ legrémesebb gonosztevője, Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) megszökött és Firenzében éli a jómódúak boldog életét. Egyik áldozata, az emberi roncsként vegetáló milliomos, Mason Verger (Gary Oldman) bosszúra éhesen kutatja a vérszomjas doktort. Egy tanú felbukkanását követően ismét remény nyílik rá, hogy elfogja Lectert, akit azonban csak egyetlen személy tud Amerikába csalogatni: Clarice Starling (Julianne Moore) FBI-ügynök. Ha sikerül őt rávenni arra, hogy újra az emberevő pszichológus nyomába eredjen, Hannibal végre előjön rejtekhelyéről, hogy befejezze a halálos játékot.