A GTA 5 ismét Los Santos városába kalauzol el, ahol három gengszter akcióban dús mindennapjaiba nyerhetünk betekintést. Mike, a visszavonult bankrabló egyre jobban unja a gazdag középkorú férfiak kapuzárásos életét, és kezdi utálni elkényeztetett, drogfüggő kölykeit és plasztika- illetve vásárlásmániás nejét. Megkeresi hát egykori társát, az elmebeteg, lakókocsikban tengődő redneck Trevort, hogy újdonsült haverjukkal, a piti autótolvaj Franklinnel közösen belevágjanak egy utolsó nagy buliba.