A neves Hitman sorozat ötödik részében a 47-es ügynök egy különösen veszélyes megbízatáson dolgozik, mely sokkal mélyebbre viszi őt a kelleténél: egy végzetes összeesküvés közepébe csöppen, ahonnét nem lesz könnyű kimásznia, sőt, még egykori munkaadóit is el kell tennie láb alól, ha meg akarja úszni a kalandot.
A ránk váró megbízásokban a sorozattól megszokott szabadság vár; kreatív, trükkös vagy éppen brutális módon tehetjük el láb alól a kiszemelt célpontjainkat, akik egy interaktív világban teszik dolgukat, amelyet a fejlett intelligenciájuk diktál nekik. A feladatok elvégzésében segít az új Instinct Mode, amivel a 47-es ügynök szemén keresztül láthatjuk a világot.