2077-ben atomháború tör ki a nagyhatalmak között, ami a modern világ teljes pusztulásával jár. Főhősünk – aki ebben a játékban akár férfi és nő is lehet – a 111-es bunkerben keres menedéket. 200 év telik el, mire a bunker ajtaja újra kinyílik, és kilépünk egy teljesen megváltozott világba… A Fallout 4 helyszíne ezúttal Boston és annak környéke, egy hatalmas, sűrűn beépített, változatos világ, amelyben életben kell maradnunk. Természetesen a sorozat minden jellegzetessége visszatér: a humor, a kőkemény akció, a részletes karakterfejlesztés, a változatos robot technológia, és a furcsán hangulatos „retro-futurisztikus” dizájn, ami a II. Világháború előtti időket és a high-tech megoldásokat ötvözi.